El CNIO crea ratolins humanitzats per assajar fàrmacs contra el coronavirus

L’Institut de Salut Carles III ha finançat un projecte del Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO) per a la generació de ratolins modificats genèticament que permetin reproduir de manera fidel la malaltia en humans i serveixin per millorar i avançar en el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques. El projecte està liderat per la investigadora Sagrario Ortega, cap de la Unitat d’Edició Genòmica en Ratolí al CNIO.

Una de les necessitats més apressants en relació amb la Covid-19 és el desenvolupament de tractaments antivirals efectius, així com de vacunes que previnguin de nous possibles rebrots de la malaltia en el futur. Les dues actuacions demanen la generació de models preclínics on estudiar la malaltia i avaluar l’eficàcia de fàrmacs i agents preventius abans del seu ús a la clínica hospitalària. 

«El ratolí de laboratori té molts avantatges com a model experimental, però necessitem humanitzar-lo per poder utilitzar-lo com a model on investigar la Covid-19», explica Sagrario Ortega. Per a això, els investigadors faran servir tècniques d’enginyeria genètica com CRISPR/Cas, que ha revolucionat l’edició genòmica en els últims anys i permetrà reduir els temps per a la generació d’aquests models, d’un any que es tardava anteriorment a uns tres o quatre mesos.

La Unitat d’Edició Genòmica en Ratolí que dirigeix Ortega va ser, fa ja més de 20 anys, un dels primers laboratoris a Espanya en treballar de forma sistemàtica en el disseny i generació de ratolins modificats genèticament mitjançant la introducció de mutacions dirigides en el genoma a través de ‘gene targeting’.

Actualment, la Unitat és un laboratori de referència al nostre país i de gran prestigi internacional en el camp de la transgènesi i edició genètica. A més, compta amb les noves eines basades en el sistema CRISPR/Cas per introduir en el genoma murí, amb gran rapidesa, eficiència i de forma precisa i dirigida, modificacions genètiques de gran complexitat, creant models de ratolí que reprodueixen fidelment les alteracions genètiques associades a patologies humanes.

Teràpies antitumorals

Al llarg de la seva trajectòria, la Unitat ha sigut pionera en la creació de models de ratolí on seguir mitjançant tècniques d’imatge la disseminació dels tumors a través dels vasos limfàtics i la formació de metàstasi, així com estudiar la funció del sistema limfàtic en la progressió dels tumors. A més, la Unitat ha desenvolupat centenars de models genètics en ratolí que han permès avançar en la investigació de diferents tipus de càncer i l’assaig de noves teràpies antitumorals a nivell preclínic.

«Volem posar aquesta experiència al servei de la comunitat científica i proporcionar noves eines que contribueixin a accelerar el desenvolupament d’estratègies terapèutiques efectives contra la Covid-19», afirma Ortega.

Ratolins amb la mateixa via d’entrada que utilitza el virus en humans

El SARS-CoV-2 utilitza com a porta d’entrada en humans la proteïna ACE2, un enzim que regula el control de la tensió arterial i que es troba localitzada a la membrana externa d’algunes cèl·lules humanes com els pneumòcits tipus II al pulmó, les cèl·lules endotelials o les cèl·lules de la musculatura llisa dels vasos sanguinis. La proteïna ‘spike’ de l’embolcall del virus s’uneix a ACE2 i obre així les comportes cel·lulars que permeten la infecció.

«La proteïna ACE2 del ratolí és diferent de la humana, especialment en el domini que és reconegut pel SARS-CoV-2, cosa que fa el ratolí resistent a la infecció pel coronavirus», explica la investigadora, i afegeix: «Mitjançant enginyeria genètica expressarem la proteïna ACE2 humana en els ratolins, de manera que obtindrem animals amb el receptor viral humà present a les mateixes cèl·lules i teixits i amb la mateixa regulació d’expressió a la qual està sotmès el gen en humans». A més, l’equip unirà aquesta proteïna a una altra proteïna fluorescent que li permetrà identificar les cèl·lules susceptibles de ser infectades pel virus i aïllar-les fàcilment per a la seva posterior anàlisi.

En l’actualitat només es disposa d’un ratolí modificat genèticament (Tg.K18-hACE2) com a model per a l’estudi del coronavirus. Aquest ratolí, reportat per investigadors de la Universitat d’Iowa el 2007, serveix com a model d’estudi per al SARS-CoV-1 i va ser dipositat a la col·lecció del Laboratori Jackson, Bar Harbor, Maine, EEUU. «Aquest model animal reprodueix només parcialment les patologies associades a la infecció pel coronavirus SARS-CoV-1, a més que el temps mínim d’espera per accedir a aquest ratolí és de sis mesos. El que busquem amb aquest projecte és obtenir models que reprodueixin més fidelment totes les patologies associades a la malaltia Covid-19 causada per la infecció per SARS-CoV-2».

Els investigadors ja s’han posat en contacte amb altres grups de l’ISCIII i del CSIC especialitzats en la investigació en coronavirus, com el laboratori de Luis Enjuanes al Centre Nacional de Biotecnologia del CSIC amb el qual realitzaran la infecció amb el virus SARS-CoV-2 dels ratolins generats i avançaran en el projecte. Una vegada validats, els models animals es posaran a disposició de la comunitat científica per contribuir en l’avenç contra la malaltia.

Notícies relacionades

Catalunya tindrà 35 nous fiscals, un 8% més que el 2025

Les elèctriques i la gran indústria vigilaran el sobrecost

Aquest és el segon projecte que l’Institut de Salut Carles III finança, a través de la seva convocatòria extraordinària Fons Covid-19, al Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO). El primer va ser concedit fa unes setmanes a l’investigador Felipe Cortés qui, en coordinació amb l’equip de Luis Blanco del Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa-CSIC, buscarà un nou sistema per a la detecció massiva, precoç i «a peu de carrer» del SARS-CoV-2.

A més, el CNIO ha posat en marxa altres projectes d’investigació relacionats amb aspectes molt diversos del coronavirus, des de l’estudi de les seqüeles pulmonars que aquest virus pot produir a l’infectar les cèl·lules del pulmó a la recerca de teràpies per bloquejar la replicació del virus.