AVENÇOS DE CIÈNCIA

Alzheimer: estat de la qüestió

¿Quins mecanismes cerebrals desencadenen l'Alzheimer? ¿Com es podrien usar per combatre'l?

El bioquímic Jaume Folch recopila de forma divulgativa el coneixement sobre aquesta malaltia en un llibre que surt dimecres

fcasals42581699 sociedad  el bioqu mico jaume folch  autor de  el naufragi d180319161119

fcasals42581699 sociedad el bioqu mico jaume folch autor de el naufragi d180319161119

15
Es llegeix en minuts
Jaume Folch

Extracte d'El naufragi dels records. Què hi ha darrere de malalties com l’Alzheimer? de Jaume Folch (Edicions de la Universitat de Barcelona, 2018)

Selecció a càrrec de Michele Catanzaro

—Carmen —vaig dir, anant cap a la cuina.— Tinc molta gana, ¿i tu?

—¿Quan va ser l'última vegada que vas menjar?

Ja era pràcticament hora de sopar, i de sobte em vaig adonar que tenia molta gana. Ara la pregunta era què fer per sopar.

—Octubre —ella va dir seriosament, mentre va seure al sofà de la sala.

Pat Moffett, Helado en el armario

La malaltia d’Alzheimer és la forma més comuna de demència que està causada per la mort prematura de les cèl·lules del cervell. Forma part d’un grup de malalties que tenen en comú la formació de precipitats proteics que s’associen directament amb la mort prematura i massiva de grups de neurones. Les característiques distintives de la malaltia d’Alzheimer són que els precipitats proteics són de proteïnes beta-amiloide i tau, i que les neurones afectades es troben a l’escorça entorínica, l’hipocamp i el còrtex. Si els precipitats fossin diferents i la regió afectada distinta, la demència no seria un cas d’Alzheimer.

Les causes de la malaltia són molt complexes i actualment són objecte d’una intensa investigació. Per una banda, en alguns pacients s’observen alteracions en gens concrets, que poden heretar-se i predisposen els membres d’una mateixa família a patir la malaltia. Per l’altra, en la major part dels pacients no es pot trobar una causa concreta que provoqui la malaltia. Es pot parlar, doncs, de fallada multiorgànica que afecta la supervivència de les neurones, i d’alguns elements associats a la cultura occidental que sembla que n’afavoreixen l’aparició. De manera particular, la dieta.

Formes d’Alzheimer

La malaltia d’Alzheimer és la demència més comuna entre la població de més de seixanta anys. Es caracteritza per començar amb una subtil i, tot sovint, menystinguda manca de memòria que a poc a poc es fa més greu i pot esdevenir finalment incapacitant. Altres característiques comunes inclouen confusió, manca de judici, alteracions en la parla, tendència al confinament, agitació i al·lucinacions. A vegades es produeixen convulsions que recorden el Parkinson i, des del punt de vista clínic, els trastorns es defineixen com a augment del to muscular, aparició de moviments involuntaris (mioclònies), incontinència i autisme. La mort s’acaba produint com a conseqüència de la malnutrició, que provoca un decaïment físic que pot acabar en pneumònia. La duració típica de la malaltia és de vuit a deu anys, amb un mínim que pot ser d’un any i un màxim de vint-i-cinc. Aproximadament el 25% dels casos es presenten en famílies amb més de dos membres afectats. Dins d’aquest grup, gairebé el 95% dels casos és d’inici tardà (edats superiors als seixantacinc anys) i el 5% que resta s’inicia precoçment, a partir dels trenta anys.

El cas que es relata al llibre Helado en el armario —no ens consta que hi hagi traducció catalana—, de Pat Moffett, és una història real que descriu de forma vívida, emocionada i emocionant el procés patit per la dona de l’autor, Carmen, que forma part d’aquest 5% restant d’inici precoç. Com sempre, les xifres representen amb fredor realitats individuals absolutament dramàtiques quan adquireixen rostre. La lectura del llibre de Moffett ens trasllada virtualment al patiment dels pacients i, de forma particular, al de les seves famílies.

"Al seu famós article mèdic [...] publicat el 1907, el Dr. Alzheimer va descriure el cas d’una pacient de 51 anys, Auguste Deter, ingressada al sanatori estatal per a malalts mentals i epilèptics de Frankfurt. [...]Un estudi recent de les mostres del cervell d’Auguste ha permès obtenir mostres d’ADN. Un cop analitzades, han revelat l’existència d’una alteració puntual —mutació— al gen de la presenilina 1 (PS1)."

Jaume Folch

El naufragi dels records (Edicions de la Universitat de Barcelona, 2018)

Un segle després que els símptomes de la malaltia d’Alzheimer fossin identificats, per primera vegada, pel metge alemany Alois Alzheimer, seguim sense comprendre’n completament les causes. Al seu famós article mèdic titulat originàriament Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde  (Sobre una malaltia peculiar de l’escorça cerebral), publicat el 1907, el Dr. Alzheimer va descriure el cas d’una pacient de cinquanta-un anys, Auguste Deter, ingressada al sanatori estatal per a malalts mentals i epilèptics de Frankfurt. Segons el seu marit, la dona manifestava una gelosia patològica i patia oblits sorprenents. En Auguste, el que va començar com un fort sentiment de gelosia envers el seu marit, havia progressat ràpidament cap a un quadre de deteriorament significatiu de la memòria i al·lucinacions. El 1996, el Dr. Konrad Maurer i els seus col·legues, els doctors Volk i Gerbaldo, redescobriren el registre mèdic d’Auguste Deter. En ell, el Dr. Alzheimer havia anotat l’examen de la pacient:

— Com es diu vostè?

— Auguste.

— Quins són els seus cognoms?

— Auguste.

— Com es diu el seu marit?

— Crec que Auguste.

— El seu marit?

— Ah! El meu marit...

El metge ajudant del Dr. Alzheimer va efectuar l’anamnesi —la recopilació de dades de la pacient— seguint un protocol minuciós:

— Com es diu vostè?

— Sra. D. Auguste!

— Quan va néixer?

— 1.800...

— Quin any va néixer?

— Aquest any no, el passat.

— Quan va néixer?

— 1.800, no ho recordo...

— Què li he preguntat?

— Vaja, D. Auguste...

El mateix Dr. Alzheimer va interrogar repetidament la pacient els dies següents. Li va demanar que sumés mentalment algunes xifres, recités l’alfabet i anomenés objectes. La dona es confonia de forma sistemàtica o s’oblidava de la tasca que li havien encomanat. Quan començava a escriure el seu nom, interrompia l’acció després d’escriure l’abreviatura «Sra». Auguste no era capaç de recordar què esperaven d’ella.

El 9 d’abril de 1906, Alzheimer va rebre una trucada de Frankfurt que l’informava que Auguste Deter havia mort. Va demanar que li fossin enviats tant els expedients mèdics com el cervell de la pacient. En el moment de la mort, després de quatre anys i mig d’hospitalització, la salut de la pacient s’havia deteriorat completament. En l’informe mèdic s’havia anotat que Auguste havia perdut tot el sentit del seu entorn, havia esdevingut incontinent i vivia confinada al llit en posició fetal. La mort d’Auguste va ser causada finalment per una sèpsia produïda per una escara de decúbit infectada —una llaga produïda pel fet d’estar allitada constantment.

L’autòpsia va revelar el que ara es coneix com a simptomatologia morfològica clàssica de la malaltia: plaques neurítiques —formades pel pèptid amiloide— i manyocs neurofibril·lars formats per la proteïna tau. Un estudi recent de les mostres del cervell d’Auguste ha permès obtenir mostres d’ADN. Un cop analitzades, han revelat l’existència d’una alteració puntual —mutació— al gen de la presenilina 1 (PS1). Aquesta alteració en un gen associat a la malaltia d’Alzheimer constitueix, doncs, el primer cas documentat de la forma familiar de la malaltia, que pot afectar persones de menys de cinquanta anys. Ara sabem, per tant, que aquest cas formaria part del 5% dels malalts que pateixen la forma familiar i d’aparició precoç de la malaltia. Més recentment, però, alguns estudis han posat en dubte que les alteracions en aquest gen, i en altres gens, puguin ser realment la causa que Auguste emmalaltís.

Velles absències

No és possible saber fins a quin punt la malaltia d’Alzheimer ha estat present en les societats humanes al llarg de la història. Sens dubte, anomenada d’una altra manera i confosa amb altres formes de demència o de malalties com l’esquizofrènia, la depressió o l’epilèpsia. Un d’aquests casos de demència difícil de diagnosticar va afectar un dels grans filòsofs del segle xix: Friedrich Wilhelm Nietzsche. El famós filòsof alemany morí el 1900, pocs anys abans que la medicina moderna hagués identificat la malaltia, com ja s’ha comentat anteriorment. Nietzsche va viure la darrera dècada de la seva vida en un estat d’incapacitat mental. La raó veritable de la seva bogeria encara és desconeguda, tot i que els biògrafs l’han associat a causes tan variades com una infecció sifilítica, una malaltia hereditària del cervell, un tumor o, entre d’altres, un excés de drogues sedants. Després d’una estada en un asil, Nietzsche és cuidat per la seva mare a Naumburg i per la seva germana a Weimar, Alemanya. Finalment, Nietzsche mor a Weimar el 25 d’agost de l’any 1900. El professor de filosofia Frédéric Gros ha publicat un llibre esplèndid titulat Marcher, une philosophie (Andar: una filosofía. Taurus, 2014) on descriu vívidament els darrers anys del filòsof alemany:

Overbeck entra a la casa i es troba Nietzsche arraulit al sofà, perdut, mirant espantat les proves del seu darrer opuscle... Nietzsche acaba en una cadira de rodes: són d’altres qui l’empenyen i el mouen d’una banda a l’altra. Es mira les mans durant hores, primer l’una i després l’altra, o sosté llibres al revés tot remugant. S’arrauleix en una butaca, mentre al seu voltant la gent feineja. Torna a ser un nen. La mare el passeja per la galeria en una cadira de rodes. A partir de la tardor del 1894 solament reconeix la mare i la germana, i es passa el dia prostrat.

Ja és probablement massa tard per arribar a saber si Nietzsche va patir la malaltia d’Alzheimer. No és possible analitzar el seu cervell per cercar les empremtes que la malaltia deixa quan passa. Tampoc no es disposa de cap documentació que permeti fer una anamnesi del pacient, ni es van recollir dades que permetin ara valorar-ne el grau de demència, tot i que segurament era el més greu. Finalment, tampoc es poden fer servir els mètodes més moderns d’anàlisi per la imatge, com la tomografia per emissió de positrons (PET, positron emission tomography) o la ressonància magnètica, que, per cert, s’ha emprat per estudiar les lesions de personatges de la història com Tutankamon. Aquestes tècniques permeten en l’actualitat comprovar la presència de plaques senils en els cervells dels pacients, no sense certa discussió entre els especialistes. Malgrat tot, el que sembla evident és que el cervell de Nietzsche va patir danys significatius en el context clar d’un procés neurodegeneratiu. Igualment, les descripcions de l’època revelen que el filòsof va patir un deteriorament que va afectar greument la memòria, la capacitat de gestionar les emocions i el que es coneix com la capacitat cognitiva —la capacitat de comprendre la realitat i desenvolupar-se en societat—. Alguns dels comportaments que mostra Nietzsche al final de la seva vida evoquen les característiques pròpies dels malalts d’Alzheimer, com la desorientació i la prostració, i recorden els signes observats en Auguste Deter una dècada després.

Fases de la malaltia d’Alzheimer

En els aspectes més humans, les fases de la malaltia poden resseguir-se a partir de la descripció dels casos reals que han fet autors com Pedro Simón al seu llibre Memorias del Alzheimer. L’autor fa una emotiva i delicada descripció de les experiències reals de persones conegudes i rellevants de la societat espanyola i catalana que han patit, i en alguns casos pateixen, la demència. La ressenya de l’obra no pot ser més descriptiva:

El Alzheimer es la bolsa de hielos que no sabía dónde guardar Pasqual Maragall. El huevo frito que hacía reír a Mary Carrillo. La Internacional que no le sonaba a Jordi Solé Tura. La enfermera a la que Eduardo Chillida confundía con Dulcinea. El «quién es Mariam» de Adolfo Suárez. El Estambul de Tomás Zori. La motosierra de Leo Hernández. La vuelta al mundo por Navalmoral de Béjar de la tía de Carlos Boyero. El fuera de juego del futbolista Antonio Puchades. El silencio de Enrique Fuentes Quintana. El París de Elena de Borbón Barucci. El chándal azul de Carmen Conde. El Cantando bajo la lluvia tres veces al día de Antonio Mercero...

Un dels investigadors més reconeguts a escala mundial en el camp de l’Alzheimer és el xilè Nibaldo Inestrosa. Descriu que la malaltia progressa en tres fases que generalment poden diferenciar-se amb relativa claredat:

• Fase 1: pèrdua de la memòria de curta durada, és a dir, de les coses que acaben de passar. Tot i que al començament es preserven els records més antics, finalment també aquests s’acaben perdent i la persona entra en una fase de confusió.

• Fase 2: pèrdua de la capacitat de reconèixer els familiars. Cal que el pacient sigui ajudat per realitzar les tasques quotidianes i per alimentar-se correctament. El pacient es desvincula dels seus familiars i del món que l’envolta, i viu únicament en el seu espai interior. El pacient és capaç de moure’s correctament i preserva les habilitats neuromotores.

• Fase 3: pèrdua de la capacitat de deambular. No es controlen els esfínters, el pacient es prostra i pateix els problemes propis de les persones que passen molt de temps enllitades, com les escares o els problemes pulmonars. És la fase terminal.

Jaume Folch

El naufragi dels records (Edicions de la Universitat de Barcelona, 2018)

Per fer el diagnòstic s’utilitzen diversos qüestionaris que permeten mesurar d’alguna forma el grau de pèrdua d’atenció o de memòria. Més recentment i com s’ha comentat, el diagnòstic es pot realitzar mitjançant tècniques de neuroimatge. De tota manera, però, l’única forma de diagnosticar inequívocament la malaltia és mitjançant la detecció de plaques senils deproteïna β-amiloide, la qual cosa sovint és únicament possible amb una mostra del cervell post mortem. Massa tard, perquè en malalties com aquesta és molt important el que passa abans que es declarin els símptomes de la malaltia. Per què? Simplement perquè és el moment en què encara som a temps de fer quelcom efectiu per aturar la progressió del procés neurodegeneratiu. Per això en els darrers anys s’estan desenvolupant diferents sistemes de detecció precoç dels pacients presimptomàtics, com passa amb altres malalties com el càncer.

La fase prodròmica o el deteriorament cognitiu lleu amnèsic?

El terme pródromos, força malsonant, prové del grec πρόδρομο i significa ‘que precedeix’ o ‘precursor’. Les diferents fases de la malaltia també poden caracteritzar-se amb anterioritat o posterioritat al diagnòstic de la demència. En medicina es parla de fase prodròmica per referir-se als signes inicials que precedeixen el desenvolupament d’una malaltia. Una de les fases prèvies de la malaltia d’Alzheimer és el que es coneix com a deteriorament cognitiu lleu (DCL) —també conegut com a demència incipient o deteriorament cognitiu aïllat—. És una expressió que pretén descriure la simptomatologia prèvia a la demència. Les persones afectades presenten alteracions que van més enllà del que es pot esperar en relació amb la seva edat i nivell educatiu, però que no interfereixen significativament en les seves activitats diàries. Està considerat com el límit entre l’envelliment normal i la demència. Equival a l’expressió anglesa que es fa servir en els treballs científics respecte a aquesta qüestió: mild cognitive impairment.

El deteriorament cognitiu lleu pot representar un pròdrom de la malaltia d’Alzheimer. Si aquest deteriorament es presenta en pacients de més de seixanta-cinc anys i interfereix en les seves activitats quotidianes, amb una marcada incidència dels problemes de memòria, passa a denominar-se DCL amnèsic i, com que la simptomatologia és persistent en el temps, es considera un factor de risc de la malaltia d’Alzheimer. Cada any, un de cada deu pacients afectats de deteriorament cognitiu lleu evoluciona cap a la demència —i la demència més comuna és la malaltia d’Alzheimer—. Malgrat això, la major part dels pacients presenten de forma crònica una alteració cognitiva discreta que no interfereix en la seva vida quotidiana. Les singulars capacitats del cervell de cada persona determinaran la possibilitat de recórrer a xarxes neuronals alternatives per compensar les deficiències generades pel deteriorament cognitiu. Malgrat tot, encara que l’activitat intel·lectual pugui compensar temporalment la pèrdua de capacitats, la malaltia continuarà la seva tasca de destrucció sistemàtica de neurones i records. Finalment, el pacient n’experimentarà els símptomes quan el deteriorament del cervell estigui més avançat i, per tant, la malaltia es desenvoluparà més ràpidament a partir d’aquest moment. Tot i això, no deixa de ser curiós que un dels factors que amb certa recurrència apareixen associats a la malaltia és el de no tenir estudis superiors i/o no desenvolupar treballs que requereixin una activitat intel·lectual. Coses de l’estadística, cal suposar; o potser no.

"En malalties com aquesta és molt important el que passa abans que és declarin els símptomes de la malaltia. Per què? Simplement perquè és el moment en què encara som a temps de fer quelcom efectiu per aturar la progressió del procés neurodegeneratiu. Per això en els darrers anys s’estan desenvolupant diferents sistemes de detecció precoç dels pacients presimptomàtics, com passa amb altres malalties com el càncer."

Jaume Folch

El naufragi dels records (Edicions de la Universitat de Barcelona, 2018)

Classificació de Braak

Notícies relacionades

La classificació de Braak es troba sovint esmentada en la bibliografia mèdica i es fa servir per classificar el grau d’afectació patològica dels malalts de Parkinson i d’Alzheimer. Es tracta d’un mètode que s’utilitza en l’àmbit de la clínica i de la recerca biomèdiques Es desenvolupa post mortem, mitjançant una autòpsia que analitza les lesions del cervell. La classificació descriu el grau d’expansió de les lesions cap a diferents regions del sistema nerviós central. Com s’ha comentat anteriorment, en les primeres etapes de la malaltia les lesions afecten l’escorça entorínica i l’hipocamp, elements importants per a l’estructuració de la memòria. Finalment, el dany s’expandeix gradualment a la major part del cervell i afecta regions de l’escorça que permeten el processament sensorial i també l’amígdala, que processa les emocions. Curiosament, algunes regions com el cervellet no en resulten afectades.

La diferenciació de les fases de la malaltia d’Alzheimer va ser descrita per Braak el 1991. Les fases Braak i i ii es donen quan els manyocs neurofibrillars es localitzen principalment a la regió entorínica. Es parla de les etapes Braak iii i iv quan hi ha participació de les regions límbiques, com l’hipocamp, i de les etapes Braak v i vi quan l’afectació s’escampa al neocòrtex —l’escorça del cervell—. La progressió de les plaques senils té lloc de manera diferent.